Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation ad 8

Analizy te są ograniczone przez uprzedzenia stwierdzające, które są nieodłączne w badaniu populacji odniesienia, jak również przez okoliczności prowadzące do włączenia lub wykluczenia z tej populacji i prostoty modeli epidemiologicznych zdarzeń mutacyjnych w obrębie populacji. Niemniej jednak te odkrycia potwierdzają pogląd, że ocena diagnostyczna niekoniecznie jest kompletna z identyfikacją początkowej diagnozy molekularnej i że analizy genomewidów mogą ujawnić więcej niż jedną chorobę mendelową, która jest istotna dla pacjenta i rodziny pacjenta. Patogenne odmiany de novo stwierdzono zarówno w genach dominujących w chorobie autosomalnej dominującej, jak i genach chorób związanych z chromosomem X, i opisano je w przypadku obu diagnoz molekularnych u 17 pacjentów. Pomimo założenia patogennych wariantów genów recesywnych w rodzinach z pokrewieństwem, sześć diagnoz związanych było z wariantami de novo u pacjentów z udokumentowaną nieobecnością heterozygotyczności. Inni badacze opisali występowanie wariantów de novo w spokrewnionych populacjach.20-22 Te odkrycia potwierdzają hipotezę, że niedawno powstałe, prywatne warianty odgrywają istotną rolę w chorobach człowieka.
Stwierdziliśmy, że 11,9% pacjentów (12 z 101) miało chorobotwórczą CNV, częstość podobną do 9 do 11% obserwowanej w przypadku wad rozwojowych mózgu lub niedoborów odporności.24,25 W tym i innych badaniach, błędy selekcji mogły przyczynić się do niedoszacowania wkładu CNV w chorobę, ponieważ macierze są często wskazane klinicznie i uporządkowane przed rozważeniem sekwencjonowania całego egzemu; w ten sposób ocena diagnostyczna może kończyć się odkryciem patogennej CNV, co wyklucza identyfikację drugiego zaburzenia mendlowskiego.
W przeciwieństwie do dziedziczenia digenicznego, które wymaga zmiany chorobotwórczej w dwóch specyficznych loci w celu wykazania pojedynczej choroby, 2-4,26 diagnoz dwusemicznych stanowi agregację niezależnych diagnoz. Fenotypowa złożoność choroby genetycznej u osób z mnogimi diagnozami molekularnymi może stanowić wyzwanie dla lekarza. Łączenie dwóch odrębnych fenotypów choroby u pojedynczego pacjenta może sugerować pozornie nowy fenotyp kliniczny.10 Alternatywnie, diagnozy molekularne z dwoma zachodzącymi na siebie fenotypami choroby mogą być nieprawidłowo interpretowane jako fenotypowa ekspansja pojedynczej choroby.
Uzupełnieniem idei przejawów cechy więcej niż jednej diagnozy molekularnej jest pojęcie obciążenia mutacyjnego, w którym warianty w więcej niż jednym locus związanym z konkretną chorobą prowadzą do zmodyfikowanego (typowo cięższego) fenotypu choroby.8 Dalsze wsparcie dla takich objawów Hipotezę obciążenia mutacyjnego można zaobserwować w pojedynczym locus dla genów wrażliwych na dawkę, takich jak PMP22, co powoduje ostrzejszą polineuropatię w czterech powtórzeniach niż w trzech powtórzeniach.
Nasze dane wskazują, że narzędzia bioinformatyczne i ustrukturyzowana ontologia mogą być stosowane do obiektywnej oceny złożonych fenotypów, a zachodzące na siebie fenotypy mogą obejmować pary białek, które oddziałują blisko na poziomie molekularnym (na przykład ARID1B i ANKRD11) lub bardziej na poziomie funkcjonalnym. układ narządu lub narządu, taki jak oko (CRYGD i COL4A1) lub mózg (PLA2G6 i BCAP31) Niedawno wykazano, że obciążenie mutacyjne neuronu jako jednostki funkcjonalnej przyczynia się do nasilenia choroby.8 Stosując tę samą analizę interakcji, stwierdziliśmy w przewidywanych przez krzem interakcjach fizycznych między produktami białkowymi genów u pacjentów z wyraźnymi fenotypami, chociaż trzy z nich pary objawów miały fenotypowe wyniki podobieństwa powyżej średniej oceny podobieństwa obserwowanej dla różnych przypadków.
Nasze dane kwestionują pogląd, że badanie diagnostyczne musi zakończyć się po uzyskaniu pojedynczej diagnozy genetycznej. Fenotyp pacjenta z dwiema diagnozami genetycznymi może zależeć od stopnia, w jakim fenotyp związany z każdą poszczególną chorobą pokrywa się z fenotypem drugiej. Nasza analiza bioinformatyczna fenotypów skupiała się na pacjentach, u których zgłoszono tylko dwie diagnozy molekularne. Jednak wraz z określeniem dodatkowych genów choroby i dalszym ulepszaniem technologii wykrywania rzadkich odmian, można zidentyfikować więcej przypadków diagnoz wielokrotnych molekularnych, a następnie poprawić wiedzę na temat wpływu wielu rzadkich wariantów na więcej niż jedno locus biologia i choroby ludzi.
[przypisy: dinoprost, terapia cranio-sacralna, borówka amerykańska sadzonki ]

Powiązane tematy z artykułem: borówka amerykańska sadzonki dinoprost terapia cranio-sacralna