Rozdzielczość fenotypów choroby wynikająca z Multilocus Genomic Variation ad 7

Wyniki fenotypowego podobieństwa dla klinicznie skategoryzowanych nakładających się diagnoz były znacznie większe niż wyniki klinicznie skategoryzowanych odrębnych diagnoz (mediana, 0,36 vs. 0,21, P = 1,77 × 10-7 według testu rangowanych znaków Wilcoxona) (Figura 4C). Baza danych interakcji białko-białko i bazy danych ścieżek były badane pod kątem interakcji fizycznych między kodowanymi białkami w parze. Nie ujawniono bezpośrednich interakcji między białkami kodowanymi przez loci choroby. Jednak rozszerzenie naszej analizy uwzględniającej przewidywane in silico interakcje fizykalne drugiego stopnia i trzeciego stopnia ujawniły dziewięć podwójnych diagnoz, dla których przewidziano interakcje (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). Cztery z tych par znalazły się w pierwszej siódmej grupie pod względem fenotypowego wyniku podobieństwa, co jest zgodne z ich proponowanym oddziaływaniem (Figura 4B), a cechy fenotypowe u tych pacjentów można przypisać albo diagnozie choroby w obrębie nakładającej się pary chorób, były bardziej nasilone niż te obserwowane tylko w przypadku diagnozy molekularnej (niepełnosprawność intelektualna z opóźnieniem rozwoju układu nerwowego u pacjentów 3 i 4, drgawki u pacjenta 27 i nadwrażliwość skóry u pacjenta 78). Pacjenci 3 i 4 podzielili się diagnozą molekularną zespołu Coffin-Siris (OMIM 135900) spowodowanego patogennymi wariantami ARID1B. Drugi diagnozuje, że zespół KBG (OMIM 148050, ANKRD11, Pacjent 3) i zespół Wiedemann-Steiner (OMIM 605130, KMT2A, pacjent 4) mają cechy niskiego wzrostu, opóźnionego wieku kostnego, niepełnosprawności intelektualnej i opóźnienia rozwojowego, co powoduje wspólne fenotypy między tymi dwoma pacjentami. U naszych pacjentów z podwójną diagnozą nie zaobserwowano żadnych interakcji pierwotnych; spekulujemy, że takie interakcje są częściej reprezentowane przez digeniczny model dziedziczenia (rysunek 4B).
Dyskusja
Kliniczna realizacja sekwencjonowania całego egzonu jako molekularnego testu diagnostycznego umożliwia badanie interakcji między patogennymi wariantami w wielu genach i wynikającym z tego złożonym spektrum obserwowanych fenotypów u jednego pacjenta. Nasze badanie jest zatem ograniczone przez głębokość i szerokość zgłaszanych fenotypów pacjentów, których wyniki analizowaliśmy. Jednak analiza fenotypowa z ustrukturowaną ontologią fenotypową i obiektywna analiza komputerowa wspierają strukturę, w której diagnozy dwu-molekularne prowadzą albo do odrębnych, albo zachodzących na siebie kategorii ekspresji choroby na skrajnych końcach oceny podobieństwa fenotypowego. Zostało to poparte ręczną oceną przypadków przez dwóch lekarzy-naukowców, których zadania w zakresie kategorii wynosiły 83,7% zgodnie ze sobą; ilustruje to potrzebę bardziej obiektywnych narzędzi do analizy fenotypów.
W 4,9% przypadków rozpoznano wiele diagnoz molekularnych, w których sekwencjonowanie całego egzonu miało charakter informacyjny, częstość podobną do wcześniej zgłoszonej9-13 i niższą niż oczekiwano na podstawie modelu Poissona i alternatywnego modelu niezależnie występujących diagnoz molekularnych; sugeruje to, że pacjenci z wieloma diagnozami są nierozpoznani, że patogenne warianty w każdym genie choroby nie występują w sposób niezależny lub że występuje syntetyczny efekt śmiertelny
[hasła pokrewne: jelito ślepe, dyżury aptek grójec, gojnik cena ]

Powiązane tematy z artykułem: dyżury aptek grójec gojnik cena jelito ślepe