Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad 8

Te wyniki, wraz z otyłością obserwowaną u wszystkich pacjentów w naszym badaniu, którzy mieli delecje z pierwszych trzech egzonów BDNF, sugerują, że eksony i 2 mogą być ważne dla podwzgórzowej funkcji BDNF jako regulatora bilansu energetycznego. Stężenie BDNF w surowicy w grupie pacjentów z heterozygotycznymi delecji BDNF było w przybliżeniu o połowę mniejsze niż u pacjentów bez delecji BDNF. To odkrycie jest zgodne z hipotezą, że nie ma kompensacyjnego wzrostu transkrypcji z nienaruszonego genu u osób z haploinsuficiency BDNF. Surowica wzbogacona jest w BDNF z powodu degranulacji płytek podczas procesu krzepnięcia.32 Megakariocyty, z których pochodzą płytki krwi, nie zawierają wykrywalnego mRNA BDNF. Uważa się, że płytki krwi wiążą i przechowują BDNF z innych, dotąd niezidentyfikowanych źródeł.32 Niedawno odnotowano wzbogacenie BDNF w osoczu pochodzenia mózgowego. Continue reading „Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad 8”

Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad 7

Te obserwacje sugerują, że BDNF może odgrywać ważną rolę w homeostazie energetycznej u ludzi. Obecne wyniki pochodzą z badania klinicznego opartego na hipotezie, w którym zastosowaliśmy systematyczne podejście z wielkością próby zapewniającą odpowiednią moc do zbadania, czy haploin-wydajność BDNF jest związana z otyłością. Eksperymenty obejmujące inaktywację BDNF u myszy, które mogą dostarczyć bezpośrednich dowodów na funkcjonowanie genu, nie są możliwe u ludzi; w związku z tym podjęliśmy najbardziej bezpośrednie możliwe podejście: badanie naturalnie występującego zespołu delecji. U pacjentów z zespołem WAGR, byliśmy w stanie zbadać samoistną haploinsuficiency (tj. Obecność pojedynczego nienaruszonego allelu), co dało możliwość bezpośredniego obserwowania skutków utraty genu. Continue reading „Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad 7”

Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad 6

Nie było związku między zasięgiem centromerycznych delecji pacjentów a otyłością u dzieci (Ryc. 3). Jednakże analiza granic telomerycznej delecji wykazała obecność krytycznego regionu dla otyłości u dzieci, która rozpoczęła się w obrębie 80 kb eksonu BDNF (figura 3). Wszyscy pacjenci z delecjami, które objęły jakąkolwiek część genu BDNF, stali się otyli o 10 lat. Delecja eksonów BDNF od do 3, ale zachowanie kolejnych egzonów BDNF, wystąpiło u jednego otyłego pacjenta (Pacjent na Figurze 3). Continue reading „Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad 6”

Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad 5

Pacjenci z oraz bez delecji BDNF nie różniły się istotnie pod względem wieku, płci, rasy, rozpowszechnienia guza Wilmsa, wieku, w którym rozpoznano guz Wilmsa, częstości występowania otyłości u ich rodziców lub masy ciała przy urodzeniu (Tabela 1). Jednak pacjenci z heterozygotycznymi delecji BDNF mieli znacznie wyższe zmierzone wartości BMI z w momencie rejestracji (Tabela 1) i wyższe wartości BMI z dzieciństwa niż pacjenci bez delecji BDNF, zarówno w odniesieniu do nieskorygowanych wartości i wartości dostosowanych do BMI ich rodzice. Różnice te były widoczne w wieku 2 lat (tabela i wykres 1B). Wyniki ankiet wypełnianych przez rodziców pacjentów sugerowały znacznie więcej objawów hiperfagii u pacjentów z heterozygotyczną delecją BDNF niż u pacjentów bez delecji BDNF (Figura 1C). Średnie stężenie BDNF w surowicy było o 47% niższe u pacjentów z heterozygotyczną delecją BDNF niż u pacjentów bez tych delecji (27,6 . Continue reading „Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad 5”

Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR czesc 4

Nasza pierwotna hipoteza była taka, że wyniki BMI z byłyby wyższe u pacjentów z heterozygotyczną delecją BDNF. Wartości BMI z, które znormalizowano dla wieku i płci, określono za pomocą zmodyfikowanej metody LMS33 na wykresach wzrostu Centers for Disease Control and Prevention 2000, 34 opartych na normatywnych standardach populacji USA w latach 70. XX wieku. Dane normatywne dla osób w wieku 20 lat wykorzystano do obliczenia wyników BMI z zmierzonej masy ciała i wzrostu pięciu dorosłych, którzy mieli 22 do 25 lat. Podstawowymi analizami stosowanymi do porównania wyników BMI z u pacjentów zi bez delecji BDNF były analizy kowariancji przeprowadzone w wieku od 2 do 3 lat, od 4 do 6 lat, od 8 do 10 lat i od 15 do 20 lat. Continue reading „Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR czesc 4”

Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR cd

Badanie zostało zatwierdzone przez instytucyjną komisję przeglądową Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od dorosłych, którzy byli kompetentni do wyrażenia zgody oraz od rodziców lub prawnych opiekunów dzieci i osób dorosłych z zaburzeniami funkcji poznawczych. Zgodę uzyskano od pacjentów, którzy nie byli w stanie wyrazić zgody. Pacjentów zaklasyfikowano jako mających zespół WAGR i kwalifikujących się do udziału w badaniu, jeśli mieli kariotypy z delecjami 11p13 lub fluorescencyjne analizy hybrydyzacji in situ pokazujące delecję WT1 i PAX6 lub jeśli mieli kliniczną historię anirydii i anomalii układu moczowo-płciowego, guz Wilmsa. , lub oba. Continue reading „Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR cd”

Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad

Jeden opisał otyłe dziecko z hiperfagią i heterozygotyczną inwersją 11p13p15.3, co dało w wyniku to, co nazwano funkcjonalną haploinsuficiency BDNF (jak określono na podstawie pomiarów przeprowadzonych w linii komórek limfoblastoidalnych) 18; drugi, bardziej przekonująco, opisał otyłe dziecko z hiperfagią i heterozygotyczną substytucją missense, co doprowadziło do osłabienia sygnalizacji pokrewnego receptora BDNF, TrkB.19. Tak więc dostępne dane sugerują znaczenie BDNF w homeostazie energetycznej u ludzi, ale dowody nie jest ostateczny. Rycina 1. Rycina 1. Genetyczne loci na chromosomie 11, wskaźnik masy ciała, hiperfagia i stężenia w surowicy BDNF u pacjentów z zespołem WAGR. Continue reading „Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR ad”

Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR

Stwierdzono, że czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) ma istotne znaczenie w homeostazie energii w modelach zwierzęcych, ale niewiele wiadomo na temat jego roli w bilansie energetycznym u ludzi. Heterozygotyczne, zmienne wielkości, ciągłe delecje genów powodujące haploinsuficiency genów WT1 i PAX6 na chromosomie 11p13, około 4 Mb centromerowe do BDNF (11p14.1), powodują guzy Wilmsa, aniridię, anomalie układu moczowo-płciowego i upośledzenie umysłowe (WAGR) zespół. Hiperfagię i otyłość obserwowano w podgrupie pacjentów z zespołem WAGR. Postawiliśmy hipotezę, że subphenotyp otyłości w zespole WAGR można przypisać delecjom indukującym haploinsufficiency BDNF. Metody
Zbadaliśmy związek między genotypem a wskaźnikiem masy ciała (BMI) u 33 pacjentów z zespołem WAGR, którzy zostali zwerbowani przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Syndromów WAGR. Continue reading „Czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego i otyłość w zespole WAGR”

Bortezomib plus melfalan i prednizon do wstępnego leczenia szpiczaka mnogiego ad 7

Mediana czasu do wystąpienia progresji (pierwotny punkt końcowy) była o 7,4 miesiąca dłuższa w grupie bortezomibu niż w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka, 0,48; P <0,001). Tę korzyść zaobserwowano we wszystkich podgrupach pacjentów, zgodnie z definicją wyjściowej charakterystyki demograficznej i choroby. Wystąpiły istotne usprawnienia związane z leczeniem bortezomibem we wszystkich wcześniej określonych drugorzędowych punktach końcowych, w tym wskaźnik całkowitej odpowiedzi (zgodnie z kryteriami EBMT), czas do następnej terapii szpiczaka i ogólny czas przeżycia. Odpowiedź była szybsza i trwała w grupie bortezomibu niż w grupie kontrolnej. W grupie bortezomibu mediana czasu do uzyskania całkowitej odpowiedzi była większa niż mediana czasu do pierwszej odpowiedzi (tabela 2), co sugeruje, że przedłużone leczenie może poprawić jakość odpowiedzi, jak opisano u pacjentów ze szpiczakiem nawrotowym, którzy otrzymywali lek. Continue reading „Bortezomib plus melfalan i prednizon do wstępnego leczenia szpiczaka mnogiego ad 7”

Bortezomib plus melfalan i prednizon do wstępnego leczenia szpiczaka mnogiego ad 6

185 pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny, <60 ml na minutę) nie różniło się istotnie od 159 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny, .60 ml na minutę) w odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi (28% i 32%, odpowiednio), czas do progresji (P = 0,09) lub ogólny wskaźnik przeżycia (p = 0,99). 26 pacjentów z profilami cytogenetycznymi wysokiego ryzyka – w tym z obecnością translokacji (4; 14), t (14; 16) lub delecją 17p – oraz 142 pacjentów ze standardowymi profilami cytogenetycznymi miało taką samą szybkość całkowitej odpowiedzi (28). %), o czasie zbliżonym do progresji (P = 0,55) i całkowitym przeżyciu (P = 0,99). Wyniki pozostały podobne po włączeniu 75 pacjentów z delecją 13q w grupie wysokiego ryzyka (dane nie przedstawione). Krzywe czasu do progresji i przeżycia dla tych podgrup przedstawiono na ryc. Continue reading „Bortezomib plus melfalan i prednizon do wstępnego leczenia szpiczaka mnogiego ad 6”