Dezaktywacja hipogonadyzmu KISS1 i hipogonadyzmu hipogonadotropowego AD 6

Asparagina 4 (Asn4), która jest zmutowana do lizyny u naszych pacjentów, jest zachowana we wszystkich znanych ortologiach i paralogach. Kilka grup badało wpływ modyfikacji strukturalnej cząsteczek kisspeptyny. Pięć C-końcowych aminokwasów kisspeptyny-10, w szczególności reszty 6, 8, 9 i 10, wydają się kluczowe dla aktywności agonisty receptora kisspeptyny 17-21. Następną najważniejszą resztą jest Asn4; substytucja alaniny dla Asn4 w ludzkiej kisspeptynie-10 była w przybliżeniu 25% tak silna jak macierzysta kisspeptyna-10 in vivo.17 Badania jądrowego rezonansu magnetycznego kisspeptyny wykazały helikalną strukturę obejmującą Asn4 do fenyloalaniny 10; wydaje się, że struktura helikalna odgrywa istotną rolę w wiązaniu lub aktywacji receptora.19 Zatem podstawienie Asn4 lizyną naszym pacjentom może zaburzyć tę helikalną strukturę i uwzględnić poważną upośledzoną zdolność do aktywacji receptora kisspeptyny. Nasze dane dotyczące aktywacji receptora in vitro potwierdzają ten wniosek, ponieważ zmutowana kisspeptyna była znacznie słabsza niż typ dziki. Badania nad rozwojem antagonistów wykazały, że substytucje Asn4 zmniejszają powinowactwo wiązania i mogą stykać się z receptorem, 20,22, z których oba mogą przyczyniać się do utraty aktywności zmutowanego ligandu.
Zatem przewidywana konsekwencja homozygotycznej mutacji KISS1 u dotkniętych tą chorobą sióstr w naszym badaniu jest wadliwą endogenną kisspeptyną, która wykazuje niedobór aktywacji receptora kisspeptyny w neuronach GnRH i skutkowałaby niezdolnością do wywoływania wydzielania GnRH – tym samym odpowiadając za kompletne stwierdziliśmy niedobór gonadotropiny.
W ciągu ostatnich 8 lat odnotowano, że 26 pacjentów z hipokonadyzmem hipogonadotropowym normosfizycznym hipogonadotropowym ma mutacje powodujące utratę funkcji w KISS1R.23. Kiss1r- a modele z nokautem Kiss1 wykazują zmienną fenokopię ludzkich mutacji dezaktywujących KISS1R. Mutantka Kiss1 zduplikowała ludzki fenotyp zmutowanego KISS1R.8 Jednakże podgrupa innego modelu myszy z nokautem Kiss1 miała fenotyp podobny do myszy typu dzikiego.9 Chan i współpracownicy10 zaobserwowali, że prawie wszystkie myszy z nokautem Kiss1 ostatecznie przeszły ruję . Zasadniczo fenotyp modelu nokaut Kiss1 jest mniej ostry niż w modelu KissOr-nokaut9. Podobnie, silny antagonista kisspeptyny hamuje wzrost LH po kastracji u gryzoni i obniża amplitudę tętna LH po kastracji u owiec, ale nie zmniejsza podstawowych stężeń LH; podobnie hamuje pulsacyjność GnRH, ale nie obniża podstawowego poziomu GnRH u samic małp dojrzewających.20,22 Podsumowując, odkrycia te sugerują, że wydzielanie GnRH może być bardziej zależne od przekazywania sygnałów kisspeptyny u ludzi niż w modelach zwierzęcych.
Ostatnio Mayer i Boehm11 donoszą, że ablacja komórek wykazujących ekspresję KISS1 u myszy nie zapobiegła progresji okresu dojrzewania lub funkcji reprodukcyjnej dorosłych Ta obserwacja kontrastuje z upośledzoną funkcją reprodukcyjną opisaną u myszy Kiss1-knockout. 5, 10-13 i całkowitym brakiem funkcji rozrodczej u naszych pacjentek z inaktywującą mutacją KISS1. Biorąc pod uwagę stochastyczną naturę ekspresji rekombinazy Cre podczas rozwoju u myszy Kiss1-Cre badanych przez Mayera i Boehma, możliwe jest, że ablacja neuronu Kiss1 była niekompletna, wyjaśniając w ten sposób kontrast w odkryciach. Ponieważ tylko niewielki procent neuronów GnRH jest wymagany do pełnej funkcji rozrodczej 24, to samo wyjaśnienie może dotyczyć niespójności ustaleń dotyczących neuronów kisspeptyny.
Podsumowując, stwierdziliśmy, że inaktywująca mutacja KISS1 powoduje całkowity hipogonadyzm hipogonadotropowy normosferyny u człowieka i może dowodzić, że sygnalizacja kisspeptyny jest kluczowym elementem w ludzkiej osi podwzgórze-przysadka-gonada.
[patrz też: gdynia psycholog, poradnia psychologiczna, psychoterapeuta Wrocław ]

Powiązane tematy z artykułem: gdynia psycholog poradnia psychologiczna psychoterapeuta Wrocław