Dezaktywacja hipogonadyzmu KISS1 i hipogonadyzmu hipogonadotropowego AD 5

Wynik Nietolerancyjny z tolerancji (SIFT) wynosi 0,00, co odpowiada bardzo szkodliwemu działaniu (możliwy zakres od 0 do 1, z wynikami 0,05 prognozującymi uszkodzenie funkcji białka. Mutacja ta nie została znaleziona u 100 zdrowych dorosłych kontrolnych osób dorosłych (dane nieukazane). Nie stwierdzono mutacji KISS1 w 12 innych rodzinach z więcej niż dotkniętym członkiem lub w 90 sporadycznych przypadkach hipogonadyzmu idiopatycznego hipogonadotropowego normosomalnego. Analiza danych sekwencjonowania całego egzonu, ze szczególnym uwzględnieniem regionów autozygotycznych zidentyfikowanych w mapowaniu autozygardialnym i innych genach kandydujących, na podstawie badań na zwierzętach wykazała, że jedyną mutacją, która wyjaśnia fenotypy probandu i jej dotkniętych Mutacja KISS1.
Badania czynnościowe (Figura 2C) wykazały, że ludzka KISS1R miała znacznie zmniejszoną wrażliwość na zmutowany wariant kisspeptyny-10 (tj. Stężenie prowadzące do odpowiedzi w połowie między wartością początkową a maksymalną wartością [EC50] 3,7 ?M) w porównaniu z kisspeptyną typu dzikiego -10 (wartość EC50 1,8 nM) (P <0,001). Ponadto zmutowany wariant kisspeptyny-10 nie był w stanie stymulować maksymalnej odpowiedzi fosforanu inozytolu w żadnym z badanych stężeń, co wskazuje na znacznie zmniejszoną skuteczność, jak również siłę działania. Komórki COS-7 transfekowane pustym wektorem nie wykazywały odpowiedzi fosforanu inozytolu na kisspeptynę-10 typu dzikiego lub zmutowaną.
Dyskusja
Ta wielka, spokrewniona rodzina ma czterech członków z całkowitym normomikalnym idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym, z których każdy miał mutację KISS1. Wszyscy chorzy członkowie rodziny byli homozygotyczni pod względem mutacji, podczas gdy ich nienaruszeni rodzice byli heterozygotyczni, a ich nienaruszone rodzeństwo było heterozygotami lub homozygotami typu dzikiego. Zaburzenie było zatem przekazywane jako autosomalna recesywna cecha, która wskazuje, że jedna kopia KISS1 jest wystarczająca do normalnej funkcji osi gonadotropowej, wykluczając w ten sposób haploinsufficiency. Biorąc pod uwagę rzadkość występowania oligogenicznego dziedziczenia w normosfizycznym idiopatycznym hypogonadotropowym hipogonadyzmie, 14 upewniliśmy się, że mutacja KISS1 jest jedynym wariantem opisującym normosmiczny idiopatyczny hypogonadotropowy hipogonadyzm u naszych pacjentów. Osiągnięto to przez połączenie różnych metod, w tym badania przesiewowe z kandydatem, mapowanie autozygosialne i sekwencjonowanie całego egzonu.
U ludzi, kisspeptyny pochodzą ze wspólnego 145-aminokwasowego białka prekursorowego, które jest przetwarzane proteolitycznie do peptydów o długości 54, 14, 13 i 10 aminokwasów; wszystkie mają wspólną wspólną sekwencję nukleotydową na końcu karboksylowym YNWNSFGLRF-NH2, zawierającą kisspeptynę-10, która ma krytyczne znaczenie dla aktywności biologicznej receptora kisspeptyny.15,16 Ta sekwencja dekapeptydu jest wysoce konserwatywna podczas ewolucji (Figura 2B)
[podobne: wieszaki na medale, kotwy do drzwi, Wąsonogi ]

Powiązane tematy z artykułem: kotwy do drzwi Wąsonogi wieszaki na medale